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Alla ricerca dei geni “anti-obesità”

CI SONO geni fortemente associati all’indice di massa corporea, e questa non è una novità. Ora, però, sono state individuate nuove mutazioni rare che sembrano “proteggere” dall’obesità: in particolare quelle che “inattivano” il gene GPR75. La scoperta è descritta su Science ed è in realtà una doppia notizia. L’aspetto interessante dello studio, infatti, è come queste varianti siano state individuate: attraverso un sequenziamento della parte del Dna che porta le istruzioni per “costruire” le proteine, chiamato esoma, effettuato in oltre 640.000 persone. Un’analisi imponente, decisamente su larga scala, che ha due vantaggi: permette di stabilire un’associazione molto forte e di verificarne rapidamente l’impatto. Accelerando, così, anche la ricerca di possibili soluzioni farmacologiche.

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Lo studio è stato condotto dall’azienda biotecnologica statunitense Regeneron in collaborazione con diverse università e centri di ricerca negli Usa, in Messico, nel Regno Unito e in Svezia, e aggiunge un nuovo importante tassello alla conoscenza della genetica dell’obesità. “L’obesità è spesso attribuita alla scarsa forza di volontà, alla pigrizia e alla gola, ma la scienza ha dimostrato che, al di là dell’importanza dell’ambiente in cui viviamo, dello stile di vita, della dieta sana e dell’esercizio fisico, i fattori genetici e biologici hanno un ruolo molto importante nel rischio di diventare obesi o, al contrario, nella predisposizione a restare magri”, dice a Salute Luca Lotta, genetista epidemiologo di Regeneron che ha guidato lo studio.

 

Le mutazioni dell’obesità

Ad oggi sono stati condotti due tipi di studi sulla genetica dell’obesità, spiega Lotta: i primi si sono focalizzati sulle famiglie in cui erano presenti casi di obesità precoce e hanno permesso di scoprire delle mutazioni (oltre una ventina, ndr.) associate a un aumento del rischio di diventare obesi: “Queste mutazioni spesso si verificano in geni espressi nel cervello, come MC4R, che codifica per un recettore che controlla la sazietà. Persone con mutazioni che rendono non funzionante una copia di MC4R non riescono a saziarsi se non con pasti molto sostanziosi e ad alto contenuto di grassi, e hanno una forte tendenza a diventare obesi”.

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La seconda generazione di studi si è invece focalizzata sulle varianti genetiche molto comuni: ne sono state individuate migliaia che influenzano la predisposizione all’obesità, ciascuna ha però un effetto molto piccolo. “Il nostro studio – prosegue Lotta – può forse essere considerato il capostipite di una terza generazione che ha l’obiettivo di identificare varianti genetiche protettive, tramite il sequenziamento su larga scala”.

12 nuovi geni associati all’obesità

Il sequenziamento dell’esoma ha permesso ai ricercatori di trovare varianti genetiche rare e di comprendere la loro influenza sulle differenze di peso corporeo in centinaia di migliaia di persone. Sebbene questo indice sia una misura imprecisa dell’obesità, ha alcuni vantaggi: in grandi popolazioni correla con la percentuale di grasso corporeo, è facilmente misurabile e varia di poco nel breve termine. In questo studio stati individuati 16 geni associati all’indice di massa corporea. Di questi geni, quattro erano stati già associati all’obesità, mentre 12 sono “inediti”. La maggior parte di questi geni sono espressi nell’ipotalamo: di nuovo, cioè, in una parte del sistema nervoso che controlla l’appetito e il bilancio energetico. E le varianti del gene GPR75, in particolare, sono risultate avere l’effetto maggiore sull’indice di massa corporea.

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La variante del gene GPR75 che dimezza il rischio di essere obesi

“Avendo incluso sia persone obese sia persone magre o normopeso, abbiamo potuto identificare varianti genetiche rare che proteggono i portatori dall’obesità”, spiega Lotta: “In particolare abbiamo individuato delle varianti che inattivano una copia di GPR75. Queste varianti sono presenti in poco più di 3 persone ogni 10.000 e i portatori hanno un rischio di obesità dimezzato rispetto ai non portatori della stessa popolazione”. I ricercatori hanno quindi studiato gli effetti di queste varianti nei topi sottoposti a una dieta con alto contenuto di grassi, provandone il ruolo “protettivo” e di resistenza all’obesità, almeno – per ora – in questi animali. I topi con una copia non funzionante del gene, infatti, sono ingrassati meno – guadagnando il 44% in meno di peso – rispetto ai topi del gruppo di controllo, mostrando un miglior controllo della glicemia e una maggiore sensibilità all’insulina.

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Secondo gli scienziati, GPR75 potrebbe quindi essere un “bersaglio” per nuovi farmaci. Ci sono già due molecole in grado di inattivare i recettori di questa proteina, ma si pensa a una nuova molecola in grado di spegnere il gene. “L’obesità rappresenta uno dei principali problemi di salute a livello globale e ha una forte componente ereditaria”, sottolinea Lotta: “Per questo abbiamo dato priorità a questo aspetto nell’ambito del nostro programma di ricerca. Ma stiamo usando lo stesso approccio per svariate altre malattie, per cercare di identificare varianti genetiche presenti nella popolazione che proteggono i portatori di tali mutazioni”.

 

“I principi della scoperta vanno oltre le possibili applicazioni nel controllo del peso”, scrivono in un commento su Science Giles S. H. Yeo e Stephen O’Rahilly dell’Università e del Addenbrooke’s Hospital di Cambridge, confermando questa visione. Secondo i due scienziati, il  sequenziamento degli esomi su larga scala aumenta la nostra capacità di comprendere i meccanismi della biologia. Bypassa, infatti, due problemi dei classici studi di associazione Genome-Wide: l’identificazione rapida dei geni che causano un effetto e la direzione di questo effetto. E, in caratteristiche continue come l’obesità o l‘ipertensione, permette anche la scoperta di varianti protettive, come ha dimostrato questo studio.