Cachessia, la ricerca prosegue ma per ora il farmaco migliore è il tempo

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Colpisce l’80% dei pazienti oncologici in stadio avanzato con pesanti ripercussioni sulla qualità di vita. E’ la cachessia che si manifesta con un progressivo indebolimento dell’organismo, grave deperimento organico, perdita di peso, alterazione delle capacità psichiche e diminuzione dell’appetito. Purtroppo, si stima che almeno il 20% di tutti i decessi correlati al cancro sia causato direttamente dalla cachessia. Cosa si può fare per poter intervenire? E’ il quesito su cui stanno lavorando alcuni ricercatori italiani e che di recente hanno portato alla pubblicazione di due studi scientifici che aprono nuove possibili prospettive di intervento.

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Che cos’è la cachessia

Questa condizione si associa spesso a malattie croniche o allo stadio terminale (in particolare il cancro) ed è caratterizzata da perdita di massa muscolare con o senza perdita di massa grassa. “Non è una condizione esclusiva delle fasi avanzate di malattia; al contrario, può essere il primo sintomo di un tumore, per esempio nei tumori dell’apparato digerente”, chiarisce Giampiero Porzio, Associazione Tumori Toscana – Cure Domiciliari Oncologiche e coordinatore nazionale Working Group continuità di cura Associazione Italiana Oncologia medica (Aiom). L’impatto della cachessia sul paziente e sulla sua famiglia è molto pesante. “Nutrire una persona cara non è solo somministrare calorie, ma qualcosa di profondo, che coinvolge i sentimenti più intimi. In queste situazioni, il supporto psicologico al paziente ed alla famiglia è fondamentale e, anche in questo caso, va instaurato il più precocemente possibile”, aggiunge Porzio. Per questo servono nuove soluzioni in grado di prevenire o ridurre questo disturbo.

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La ricerca del team italo-belga

Un team di scienziati italiani e belgi ha provato ad analizzare le cause della cachessia nell’uomo e in modelli murini. I risultati, pubblicati su Embo Reports, fanno luce sui meccanismi di deperimento nei pazienti oncologici in stadio avanzato. In particolare, i ricercatori hanno cercato di capire se la carenza di ferro, già nota per essere altamente prevalente tra i malati di cancro e associata a prognosi sfavorevole, sia causalmente collegata alla cachessia. Per fare ciò, è stata indotta nei topi una grave anemia da carenza di ferro tipica dei malati di cancro mediante una combinazione di dieta priva di ferro e flebotomia (quella che un tempo era il salasso).

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La supplementazione di ferro

Ciò ha effettivamente provocato in quei topi atrofia muscolare, a sostegno dell’ipotesi che il disturbo del metabolismo del ferro sia associato all’insorgenza di atrofia muscolare in soggetti oncologici. Non solo: si è osservato che la funzione e la massa muscolare, ma anche la sopravvivenza più lunga nei modelli murini con cancro del colon potrebbero essere sostenute dall’integrazione di ferro, prevenendo o riducendo la cachessia. Le iniezioni endovenose di ferro hanno portato a topi più sani e fisicamente attivi che sono sopravvissuti ben oltre le solite due settimane, oltre a un notevole miglioramento della forza di presa entro 24 ore, il tutto mantenuto fino alla fine dell’esperimento.

Ancora presto per trarre conclusioni

Ma il team italo-belga ha cercato ‘prove’ della sua tesi anche su un piccolo gruppo di pazienti oncologici nei quali è stato osservato un moderato miglioramento della forza pochi giorni dopo l’iniezione di carbossimaltosio ferrico, una preparazione di ferro comunemente usata come integratore. “Questo studio – spiega Porzio – apre un’interessante prospettiva sulla patogenesi della cachessia nei pazienti oncologici. Si tratta di un disturbo multifattoriale che coinvolge i complessi meccanismi di interazione tumore-ospite, gli effetti collaterali delle terapie antineoplastiche e, molto probabilmente, fattori genetici predisponenti. Pertanto, la supplementazione di ferro, peraltro non priva di effetti collaterali, non può essere considerata risolutiva per il trattamento della cachessia e deve essere presa in considerazione caso per caso”.

Lo studio sul bersaglio molecolare

Un altro recente studio – sostenuto da Fondazione Airc per la ricerca sul cancro e appena pubblicato sul Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle – ha identificato un nuovo bersaglio molecolare che potrebbe aiutare i pazienti oncologici colpiti da cachessia a recuperare massa e forza muscolari. Nello studio, guidato da Bert Blaauw, principal investigator presso l’Istituto veneto di medicina molecolare (Vimm) e professore associato dell’Università di Padova, i ricercatori sono partiti dallo studio di una via di comunicazione cellulare, chiamata via Akt-mTOR e già nota per il suo ruolo nel mantenimento dell’equilibrio funzionale del muscolo. “Si tratta di una via che, quando è attiva, promuove la crescita delle fibre muscolari” ha spiegato Bert Blaauw. “Allo stesso tempo, però, è noto che questa via è attiva anche in vari tumori. Per questo motivo alcune sue componenti sono il bersaglio di numerosi farmaci antitumorali, che hanno tuttavia come effetto collaterale un aumento del deperimento muscolare. Obiettivo della nostra ricerca – continua – è capire meglio che cosa succede alla via Akt-mTOR nel muscolo scheletrico in una situazione di cachessia tumorale, sia quando la si inibisce, sia quando la si riattiva”.

La via Akt-m Tor e il ruolo dell’esercizio fisico

Nei soggetti con tumore che mostrano deperimento muscolare i ricercatori hanno osservato che la via Akt-m TOR è meno attiva del normale. Inoltre, esperimenti con animali di laboratorio hanno dimostrato che la riattivazione della via tramite modifiche genetiche ha portato a un recupero quasi completo non solo della massa muscolare, ma anche della forza. L’attenzione dei ricercatori si è, inoltre, concentrata sulle modalità per attivare la via Akt-mTOR. Tra queste vi è l’esercizio fisico, anche se resta da capire quali tipi di esercizi siano più efficaci a questo scopo e per quanto tempo debbano essere praticati per ottenere un risultato. “Avere questa informazione permetterebbe di costruire piani mirati di attività fisica per i pazienti colpiti da cachessia, in modo che debbano fare solo quanto è strettamente necessario per avere un beneficio muscolare” sottolinea Blaauw. Un’altra opzione potrebbe essere farmacologica: “Ci sono gruppi di ricerca nel mondo che stanno lavorando a tecniche per veicolare farmaci in maniera precisa per un determinato tessuto. In futuro queste tecniche potrebbero, per esempio, permettere l’attivazione di Akt-mTOR solo nel muscolo scheletrico durante la cachessia tumorale” conclude Blaauw.

La cachessia in Italia

Quanti sono i pazienti oncologici in Italia che soffrono di cachessia? Difficile fornire un numero perché la risposta dipende da due variabili: la sede del tumore e lo stato di malattia. “I tumori del tratto gastro-enterico – spiega Porzio – hanno un’incidenza di cachessia molto maggiore di altri tumori, per esempio quelli della mammella. Per quanto riguarda lo stato di malattia, nelle fasi avanzate, la cachessia è estremamente frequente, indipendentemente dalla sede del tumore primitivo”. Ma come ridurre l’incidenza della cachessia o, almeno, ritardarne l’insorgenza? “Abbiamo una sola strategia possibile – risponde Porzio – anticipare la valutazione dello stato nutrizionale e agire di conseguenza, prima che la cachessia diventi irreversibile. Inoltre, il monitoraggio dello stato nutrizionale va ripetuto ad ogni visita, nei pazienti in trattamento ed in quelli in follow up. In questi ultimi gli esiti delle terapie possono portare ad alterazioni dello stato nutrizionale che perdurano nel tempo”.

Come si interviene oggi

In attesa che dalla ricerca arrivi qualche novità, allo stato attuale non c’è molto che si possa fare per contrastare questa sindrome. “Purtroppo, non ci sono terapie specifiche, come, per esempio, i farmaci oppiacei per la terapia del dolore. Abbiamo diverse opzioni: il counseling nutrizionale, i farmaci in grado di stimolare l’appetito e la nutrizione artificiale, nessuna delle quali risolutiva”, sottolinea Porzio che precisa: “E’ opportuno sottolineare come la cachessia si sviluppi per step successivi – pre-cachessia, cachessia e cachessia refrattaria – e che le possibilità di successo delle terapie sono legate al timing dell’intervento. Nella cachessia refrattaria qualunque terapia è inefficace, mentre nella pre-cachessia abbiamo migliori possibilità di successo. Possiamo dire che il farmaco migliore che abbiamo a disposizione è il tempo. Il paziente va valutato per il suo stato nutrizionale alla prima visita ed eventuali terapie vanno iniziate simultaneamente alle terapie antineoplastiche”.

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